细菌制造的抗生素,能杀死它自己吗?|抗生素

铜,是人类信赖的杀菌工具。把一些日常被人触摸的表面换成铜的材质,有助于避免一部分细菌的传播。不过,假如某些有害细菌不怕铜,人类要怎么对付它们?科学家也一直在研究这个问题……

撰文 | 栗子

编辑 | clefable

铜是人体重要的微量元素。它的其中一份工作,就是作为免疫系统的一部分,毒杀入侵的微生物。

就算不懂得这背后的道理,数千年前的古人也知道要用铜来消毒杀菌。比如,战斗过后的腓尼基人,把青铜剑上磨下的碎屑涂抹在伤口上,预防感染并加速愈合。我国古代的医学典籍当中,也有用铜钱治疗疾病的记载。

但有一种“超级细菌”不光很难被铜杀掉,还能从容地利用铜,制造出一种抗生素。它叫铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。科学家们一直想战胜这种能够感染人体的致病菌,本着知己知彼的精神,他们这次先搞清了它制造抗生素的原理,并把成果发表在《科学》杂志。

等等,抗生素不是用来杀菌的吗,细菌制造抗生素是在干什么?

不被铜杀死,反而支配了铜

首先简要解释一下,铜为何能毒杀细菌。铜离子不稳定,很容易参与氧化还原反应,在1价铜和2价铜之间变来变去。当1价铜变成2价铜,生成的羟基自由基(-OH)是一种活性氧,会给细胞里的各种大分子带来氧化损伤。这就是细菌们害怕铜的原因。

也正因如此,所有微生物都演化出了铜处理机制,不论是运走还是隔离,最终的目的是让细胞质里不含游离的铜。但即便有这层机制,如果所在环境中的铜浓度过高,大部分细菌依然难以生存。

而本篇的主角铜绿假单胞菌,却不那么害怕铜。这种细菌又叫“绿脓杆菌”,因为感染伤口时会有绿脓流出而得名。绿脓杆菌很常见,在水里在土里,或是在人类的皮肤上都不难找到。

北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家领衔的研究团队认为,绿脓杆菌有应对铜浓度升高的特殊技巧。因为,它们能合成一种名叫Fluopsin C的广谱抗生素:此抗生素的生产过程,会用掉一部分铜。

绿脓杆菌支配铜的方式,是用两个相同的基团,把一个铜离子牢牢抓住,像螃蟹用钳子夹住猎物那样。而蟹钳又可以叫“螯”,所以这种反应也称为“螯合反应”,得到的产物就是抗生素Fluopsin C。当铜被锁在抗生素分子中间,成为分子的一部分,便很难像游离的铜离子那样,对细菌造成伤害了。

科学家们经过一系列实验,确定了这种抗生素分子的合成途径。其中最主要的部分,大概要数“钳子”的制造过程:起初只是个平凡的氨基酸——半胱氨酸,依靠五种酶的努力,最终变成N-甲基硫代异羟肟酸基团。而两个这样的基团,就能夹住铜了。

参与制造钳子的五种酶中,有两种裂解酶、两种铁依赖性酶,和一种甲基转移酶。前人已有研究发现,绿脓杆菌体内的这几种酶,都是由基因组中的同一个操纵子(PA3515–PA3519)编码而来。并且,当环境中铜浓度升高,这个操纵子表达出的酶,会比平时的量大得多。

上述关于操纵子的研究,用的是绿脓杆菌的PAO1菌株;而这次团队也用同样的菌株印证了,当那个操纵子里的基因被修改后,科学家就检测不到绿脓杆菌产生的抗生素Fluopsin C了。

因此科学家相信,细菌们在遇到高浓度的铜时,自制钳子夹住铜、调低铜浓度的操作,就是一种应激反应,保护细菌免受重金属元素的毒害。

虽说是为了保护自己,但细菌产出的抗生素真的不会杀死自己吗?

杀自己难,杀其他菌容易

早在上世纪70年代,已经有科学家提取出了Fluopsin C这种抗生素,并开始了解它的功效。就像上文提到的那样,它是一种广谱抗生素,对多种多样的细菌拥有杀伤力,革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌通吃,对酵母这样的真菌也有效。

有些强大的细菌,如鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的部分菌株,已有多重耐药性,能抵御不少抗生素,却会被Fluopsin C抗生素所抑制,甚至在抗生素浓度很低(每毫升几微克)时仍受抑制。因此,不少科学家也在研究,利用这种抗生素治疗多重耐药菌造成的感染。

可就是这样一种广泛杀菌的抗生素,在绿脓杆菌面前却显得弱小了许多。其中的PAO1菌株,能承受超过70微克/毫升的Fluopsin C抗生素。绿脓杆菌对这种药物的抗性,比参加测试的其他细菌要强许多。

在此之后,科学家又用一种人工合成药物来测试细菌们的反应,这种药叫吡硫翁铜,和Fluopsin C的结构有些相近。结果发现,绿脓杆菌的PAO1菌株,还是比测试中的其他菌种更顽强,40微克/毫升的浓度也不足以对它构成威胁。

也就是说,绿脓杆菌自制的抗生素Fluopsin C,能轻易杀死许多别的细菌,而对自身和同伴伤害不大,这可能成为它们在自然界的一种竞争优势。

那在绿脓杆菌当中,是不是只有PAO1这一个菌株能产抗生素,其他菌株有同样的技能吗?假如你还记得,有五种酶参与了Fluopsin C抗生素的合成,而科学家发现编码这些酶的基因,在99.6%的绿脓杆菌菌株中都存在。换种说法,在4955个绿脓杆菌菌株中,有4537个菌株可能都保留着制造Fluopsin C抗生素的能力。

这种能力,既帮助细菌抵抗铜离子的攻击,也帮助它们袭击其他微生物。

这细菌无敌了吗?

读到这里,你大概也感觉到,绿脓杆菌绝非等闲之辈。人体的免疫系统会用铜来阻挡微生物的入侵,所以当一种细菌拥有“不怕铜”的设定,它的毒力便不可小视。

在人体当中,绿脓杆菌几乎可以感染任何部位,比如血液、肺部、泌尿道等等,严重时可能危及生命。对住院患者来说,感染风险比健康人更高,特别是有伤口,接着导管,或是使用呼吸机的病人。这种细菌又十分常见,只要有人接触过被绿脓杆菌污染的水或土壤等等,就有机会通过触摸医疗器械或者其他表面来传播细菌。

而当一个人被绿脓杆菌感染,医务工作者通常要把患者的样本送去实验室,测试看哪些抗生素对感染的菌株有效,再提供治疗方案。不过,随着绿脓杆菌耐药性的增强,对感染者的治疗也变得越来越难,面对一些多重耐药菌株,治疗选择可能十分有限。

所以,许多科学家也在探索其他的治疗方法。比如,2011年南洋理工大学的研究团队编辑了大肠杆菌的DNA,把它设计成“生物炸弹”:

大肠杆菌能识别绿脓杆菌相互交流时释放的特殊分子,一旦检测到这种化学信号,便可激活两个基因,一个负责生产对绿脓杆菌有害的一种绿脓菌素(pyocin S5),另一个负责让大肠杆菌破裂,释放绿脓菌素,袭击绿脓杆菌。实验证明,这种方法能杀灭99%的绿脓杆菌。

不过,在我们用上类似的疗法之前,勤洗手才是应对“超级细菌”的首要策略。

原论文:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6749

参考链接:

https://www.smithsonianmag.com/science-nature/copper-virus-kill-180974655/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464932/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28760827/

https://www.jstage.jst.go.jp/article/antibiotics1968/23/11/23_11_546/_article/-char/ja/

https://www.cdc.gov/hai/organisms/pseudomonas.html

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/msb.2011.55

https://www.nationalgeographic.com/science/article/scientists-engineer-suicide-bomber-bacteria-to-kill-other-bacteria

本文转自《环球科学》

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